Effets à long terme des pesticides sur le système nerveux central

Docteur Iban SANGLA, Neurologue, Marignane, France

Seront abordés dans cet exposé trois types d’atteinte cérébrale ayant fait l’objet d’études épidémiologiques et physiopathologiques sur le rapport avec une exposition chronique aux pesticides (appelés maintenant produits phytosanitaires) : d’une part la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, pathologies chroniques dégénératives (mort cellulaire cérébrale ciblée sur des structures définies), d’autre part les tumeurs intracérébrales primitives qui rentrent dans la catégorie des « cancers ».
Une analyse et le résumé des études réalisées dans ces 3 grands cadres nosologiques sont proposés.

MALADIE DE PARKINSON ET EXPOSITION AUX PESTICIDES
La maladie de Parkinson est une maladie fréquente dont l’incidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 10 à 15/100.000. L’incidence augmente avec l’âge. Sa prévalence (nombre de personnes touchées à un instant T) est estimée entre 100 et 200/100.000. La maladie de Parkinson est 1.5 fois plus fréquente chez l’homme, avec une moyenne d’âge de début de 63 ans. Il n’y a pas de traitement curatif, mais uniquement des traitements symptomatiques. L’origine en est inconnue, mais une implication multifactorielle est retenue : géntique et environnementale.

L’implication génétique est attestée par la description de familles présentant des cas de maladie de Parkinson sur plusieurs générations ou dans la fratrie, avec une héredité dominante ou récessive. Les études génétiques réalisées sur de larges familles ont permis à ce jour la localisation de dix loci, et la description de différentes mutations dans 6 gènes.

Quelle relation peut-on faire entre l’utilisation de toxiques et l’émergence d’une maladie de Parkinson ? Au début des années 80, il est constaté l’apparition sub- aiguë de syndromes Parkinsoniens chez des toxicomanes à Santa Clara, en Californie, lors de l’utilisation d’un opioïde de synthèse, le MPPP. Un agent contaminant, le MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine), analgésique découvert en 1947, a été isolé comme étant à l’origine de l’émergence de cette symptomatologie. Ce modèle de maladie de Parkinson liée à un toxique a fait l’objet de multiples études chez le singe. Celles-ci ont montré l’existence d’un effet délétère sélectif du dérivé du MPTP, le MPP+, sur les neurones dopaminergiques, par inhibition du complexe I mitochondrial. Ceci entraîne la mort neuronale par déficit énergétique. L’intérêt du MPTP est d’avoir un dérivé (Cyperquat) proche de 2 herbicides largement utilisés, le Paraquat et le Diquat. D’autre part, l’effet d’un insecticide, la roténone, a été étudié plus récemment chez le rat.

Par ailleurs, la Roténone, insecticide largement utilisé, en agissant également sur le complexe I mitochondrial, entraîne chez l’animal un syndrome Parkinsonien, par le biais d’une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire.
Analyse de 2 études rétrospectives sur la relation entre maladie de Parkinson et exposition chronique aux pesticides.

1 – Ascherio et al., 2006 : étude de cohorte sur le lien entre maladie de Parkinson et pesticides.

143.325 personnes du registre du Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (surveillance depuis 1982). Cas de maladie de Parkinson enregistrés entre 1992 et 2001 sur un total de 6.864 personnes exposés aux pesticides. Questionnaire écrit consignant le type et la durée d’exposition, le type de travail. Population étudiée : 840 Parkinsoniens, 588 confirmés par un neurologue, 413 cas retenus, avec début de la maladie après 1992.

Résultat : risque relatif de maladie de Parkinson suite à une exposition à 1.7, 10 à 20 ans après l’exposition aux pesticides.
2- Frigerio et al., 2006 : étude épidémiologique à Rochester, Minnesota, USA.

Questionnaire téléphonique. Complément d’interrogatoire si des travaux à la ferme ont été effectués pendant plus de 5 ans. Cohorte de sujets ayant présentés une maladie de Parkinson entre 1976 et 1995. Population étudiée : 149 patients et 129 témoins.

Résultat : risque relatif de 2.5, uniquement chez l’homme. Problème : pas de pesticide particulier identifié.
Facteurs intriqués non déterminés dans l’émergence d’une maladie de Parkinson :

1- L‘influence de la susceptibilité génétique individuelle reste inconnue (10 à 15% de formes familiales) : influence des cytochromes qui métabolisent les toxiques environnementaux.

2- D’autres facteurs environnementaux non identifiés associés aux pesticides et potentialisant leurs effets peuvent intervenir.

3- Problème de l’interférence avec l’exposition professionnelle aux métaux lourds (plomb, zinc, mercure, manganèse, fer, cuivre) disséminés dans l’environnement.

MALADIE D’ALZHEIMER ET EXPOSITION AUX PESTICIDES
La maladie d’Alzheimer est une maladie fréquente : sur une étude réalisée en 1999 en France chez les sujets de plus de 65 ans, sa prévalence était de 4,4% (656.000 personnes), avec une incidence de la maladie de 165.000 nouveaux cas par an. De début souvent insidieux, avec une longue durée d’évolution (8 ans en moyenne). Facteurs de risque pour la maladie : âge, sexe, niveau d’étude faible, facteurs de risque vasculaire (HTA, diabète, tabac…), antécédent de traumatisme crânien, antécédent de dépression.
Une incidence génétique a aussi été retrouvée. Dans ces cas familiaux, il a été mis en évidence une élévation du risque en cas d’homozygotie pour l’apoprotéine 4. Il faut toutefois signaler qu’il existe d’autres syndromes démentiels qui ne sont pas des maladies d’Alzheimer. Dans 30% des cas l’origine est une démence vasculaire, une démence fronto-temporale, une démence à corps de LEWY ou encore d’autres étiologies. D’où la nécessité d’une évaluation précise de la maladie par un expert en neurologie afin de valider la qualité des études.

Analyse de 2 études Française sur la relation maladie d’Alzheimer/pesticides :
1- Etude PAQUID : suivi sur 10 ans d’une cohorte de 3.777 personnes âgées de plus de 65 ans. Inclusion en 1987 sur 2 départements, la Gironde et la Dordogne. 1.507 personnes entre 1992 et 1998 Questionnaire sur l’exposition aux pesticides lors de la consultation de suivi à 5 ans. Complément par des tests neuropsychométriques : MMSE, échelle de dépression. En cas d’anomalies sur ces tests : évaluation systématique réalisée par un neurologue. Résultats : performances au MMSE liées à l’âge, au niveau d’étude et à l’existence d’un syndrome dépressif. Sur la cohorte retenue, 320 sujets exposés aux pesticides. Durée d’exposition disponible chez 228 personnes, avec une médiane de 28 ans. Cas dépistés entre 5 et 10 ans de suivi : – 96 cas de maladie d’Alzheimer : 26 cas chez les personnes exposées, 70 chez les non exposées : risque relatif 2.9, uniquement chez l’homme. – 24 cas de maladie de Parkinson : 8 chez les exposés, 16 chez les non exposés : risque relatif 5.6, uniquement chez l’homme 2- Etude PHYTONER : étude rétrospective, entre février 1997 et août 1998. Agriculteurs affiliés à la MSA de la Gironde. Performances cognitives évaluées par de multiples tests : MMSE, Benton, Wechsler, TMT, Stroop, FTT. 2 groupes ont été retenus : 679 viticulteurs (travail > 1000 heures/an plus de 20 ans) – 238 travailleurs non exposés. La durée moyenne d’exposition était de 22 ans, avec 99% d’hommes. Résultat : risque relatif :

3.5 si exposition
NEOPLASIES CEREBRALES ET EXPOSITION AUX PESTICIDES
Il existe de nombreuses classes de tumeurs intracérébrales primitives, c’est-à-dire non métastatiques. Cette classification est réalisée à partir de l’étude anatomo-pathologique, après prélèvement cérébral neurochirurgical en condition stéréotaxique sur la zone suspecte. La plus fréquente de ces tumeurs est le méningiome, plus fréquent chez la femme est le plus souvent une tumeur bénigne, avec toutefois possibilité d’être multiples et récidivantes après chirurgie. Il représente environ ¼ des cas. Viennent ensuite les tumeurs gliales, qui représentent environ 20% du total, et qui sont des tumeurs malignes. Le glioblastome, tumeur hautement maligne, en fait partie, avec une incidence comprise entre 2.8 et 4.7/100.000, et un risque 2 fois plus élevé entre 40 et 70 ans. L’incidence globale des tumeurs primitives du SNC se situe entre 10 et 20/100.000/an. Il est noté une augmentation du nombre de cas de 1 à 3% par an.

1.Dans une étude menée aux Etats-Unis à partir de 11 registres régionaux entre 1990 et 1994, il a été trouvé une incidence de 11.47 nouveaux cas pour 100.000 habitants par an. Cette incidence augmente avec l’âge. Il existe un pic de fréquence à 5 ans et entre 65 et 74 ans. 10% avant 10 ans, avec augmentation de l’incidence de 35% entre 1972 et 1999

2.Etude CEREPHY : étude épidémiologique entre mai 99 et avril 2001 en Gironde. Adultes de plus de 16 ans : 221 patients, 422 témoins, moyenne d’âge 57 ans, 57% de femmes. Expositions aux pesticides : 79 patients, 153 contrôles. Durée d’exposition : > 7 ans 50% des cas, > 20 ans dans 25% des cas. Le résultat global était non significatif : risque relatif 1.47. Mais si l’on prend un sous-groupe de personnes exposées à de fortes doses, le risque relatif devient significatif à 2.16, et surtout pour les gliomes : 3.21.
Pour les sujets traitant les plantes d’intérieur : risque relatif pour les gliomes à 2.57, résultat également significatif. Il n’existe en revanche pas de lien avec la durée d’exposition. Un complément d’étude est prévu : étude CERENAT, sur une population attendue de 500 patients et de 1000 témoins, sur 4 départements.3.Exposition aux pesticides et herbicides et risque de tumeur cérébrale (Samanic et al, 2008) : étude sur 3 hôpitaux aux USA, entre 1994 et 1998. Population étudiée : 462 personnes présentant un gliome, 195 présentant un méningiome, et 765 contrôles (patients admis dans les mêmes hôpitaux pour des raisons autres qu’une tumeur). Résultats : risque relatif pour les méningiomes chez les exposés aux pesticides à

2.4, uniquement chez les femmes. Pas d’association significative avec les gliomes.
4.Etude en cours : AGRICAN : enquête de cohorte, avec coordination entre plusieurs structures : Mutuelle Sociale Agricole, Registres des Cancers, Groupe Régional d’Etude sur le Cancer, Laboratoire Santé Travail Environnement. AGRICAN a pour but d’étudier les rapports entre les activités agricoles et les problèmes de santé, dont les cancers. Elle concerne 700.000 agriculteurs, salariés, exploitants, actifs, retraités, sur 12 départements. Des questionnaires individuels ont été envoyés fin 2005/début 2006, pour recueillir des données générales, l’état de santé actuel, les habitudes de vie, les activités agricoles exercées, actuelles et passées. Les résultats sont prévus en 2009.

Pierre Souvet

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Des choux, des carottes et des pêches… pour réduire, peut-être, le risque de glaucome

Un nombre croissant d’études s’intéresse aux relations entre alimentation et développement des atteintes oculaires source de cécité. Le rôle des facteurs nutritionnels dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) par exemple, est mis en avant dans certains travaux, non retrouvé de façon homogène, et souvent source de controverse. C’est dans ce contexte que des auteurs américains et grecs publient les résultats d’une étude visant à préciser les relations entre risque de glaucome et consommation de fruits et légumes spécifiques chez les femmes âgées.

Cette étude multicentrique a inclus 1.155 femmes participant à la Study of Osteoporotic Fractures (SOF), mise en place entre 1986 et 1988 et qui ont bénéficié à l’occasion du bilan des 10 ans de suivi, d’un examen ophtalmologique.
La consommation habituelle de fruits et légumes au cours de l’année écoulée, a été évaluée par questionnaires, en portant une attention particulière à la consommation d’épinards crus ou cuits, de salades vertes, de jus d’orange, de pêches séchées ou en conserves, de pommes fraîches, de bananes, d’oranges, de chou, de carottes, puisque un lien avait été suggéré par certaines études entre ces aliments et les affections oculaires.

Des ajustements ont été effectués sur de nombreux facteurs potentiels de confusion, parmi lesquels : l’âge, le centre d’étude, le niveau d’éducation, le tabagisme, la consommation d’alcool, l’ethnie, l’indice de masse corporelle, la pratique de la marche comme exercice physique, l’auto-évaluation de l’état de santé, l’existence auto-rapportée d’un diabète, d’une HTA, d’une DMLA.

Dans cette population féminine, âgée de 79,4 ans en moyenne (67-97 ans), dont 95,3 % étaient non fumeuses au moment de l’étude et 6,2 % signalaient avoir un diabète, la prévalence globale du glaucome était de 8,2 %. Cette prévalence s’élevait avec l’âge, passant de 6 % chez les 65-74 ans (n = 84) à 30 % chez les 80-84 ans (n = 348).
L’analyse des résultats donne, chez les femmes consommant au moins une fois par mois du chou vert, un odds ratio (OR) pour le glaucome de 0,31 (IC à 95 % 0,11-0,91) en comparaison de celles en consommant à une fréquence moindre, chez les femmes ayant une consommation au moins bihebdomadaire de carottes fraîches un OR de 0,36 (IC à 95 % 0,17-0,77) en comparaison de celles en consommant moins d’une fois par semaine, et chez les femmes consommant au moins une fois par semaine des pêches séchées ou en conserve un OR de 0,53 (IC à 95 % 0,29-0,97) en comparaison de celles en consommant moins d’une fois par mois.

Cette étude, menée sur population de plus de 1 100 femmes âgées, suggère une relation, jusque-là peu évoquée, entre consommation accrue de certains fruits et légumes et risque de glaucome. Elle associe consommation de chou vert, de carottes fraîches et de pêches séchées ou en conserve, à une réduction du risque de glaucome, respectivement de 69 %, 64 % et 47 %. Mais ces résultats, non nécessairement extrapolables à une population masculine ou plus jeune, et qui pourraient être liés à l’effet confondant de facteurs associés à un mode de vie plus sain autres que la consommation de fruits et légumes, doivent être interprétés avec prudence et méritent sans doute des études complémentaires.

Dr Claudine Goldgewicht

Coleman AL et coll.: Glaucoma risk and the consumption of fruits and vegetables among older women in the Study of Osteoporotic Fractures. Am J Ophtalmol, Publication avancée en ligne, 27 février 2008.

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